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Prion-Erkrankungen, erblich bedingt

Synonyme

Familiäre Creutzfeldt-Jakob-Krankheit; Gerstmann-Sträussler-Syndrom; fatale familiäre Insomnie; Huntington Disease like-1

Klinische Symptomatik

Die Mehrzahl der menschlichen Prionerkrankungen (ca. 85 % der Fälle) ist sporadisch (nicht-erblich bedingt). In ca. 10-15 % der Fälle handelt es sich um eine erbliche Erkrankung, die durch Mutationen im PRNP-Gen verursacht wird und einem autosomal dominanten Erbgang folgt.

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Klinisch lassen sich bei den erblichen Prionerkrankungen drei bzw. vier Subtypen abgrenzen, wobei die Übergänge fließend sein können.

1. Familiäre Creuzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD):

Bei der familiären Creuzfeldt-Jakob-Krankheitsteht zu Beginn eine progrediente Gedächtnisstörung im Vordergrund, gefolgt von Ataxie (u.a. Gangstörung, progrediente Dysarthrie) und Myoklonus. Darüber hinaus wurden weitere neurologische Symptome (generalisierte Schwäche, Rigor, Bradykinesie, Tremor, Chorea, „alien hand“ Phänomen, schlaganfallähnliche Symptome, Sehstörungen und epileptische Anfälle) beschrieben. Das Manifestationsalter liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr (unter 30 bis über 80 Jahre) mit einer Krankheitsdauer von einigen Monaten bis zu 5 Jahren. Neuropathologisch lassen sich diffuse spongiforme Veränderungen und Astrogliose in Cortex und tiefen Hirnnervenkernen nachweisen.

2. Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom (GSS):

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DasGerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom beginnt typischerweise in der vierten bis sechsten Lebensdekade mit einer zerebellären Funktionsstörung im Sinne einer Gangunsicherheit und milden Dysarthrie sowie später einer Ataxie, okulären Dysmetrie und Schluckstörung. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Bradyphrenie sowie pyramidaler Beteiligung mit Spastizität und/oder extrapyramidaler Symptomatik. Der Verlauf ist schleichend progredient über mehrere Jahre. Neuropathologischerseits finden sich hier typischerweise Amyloid Plaques, welche mittels Prion Protein-Antikörpern angefärbt werden können.

3. Fatale familiäre Insomnie (FFI):

Initialsymptom ist eine progrediente Insomnie, welche typischerweise im mittleren Lebensalter (40. bis 50. Lebensjahr) auftritt. Hinzu kommen autonome Störungen wie Bluthochdruck, episodische Hyperventilation, exzessive Lakrimation, urologische und erektile Dysfunktion und Temperaturregulationsstörung. Im weiteren Verlauf kann es zu einer Hirnstammbeteiligung (Okulomotorikstörung, Dysarthrie), einer Ataxie und Gedankenverlangsamung kommen. Die Krankheitsdauer beträgt typischerweise 12-16 Monate (wenige Monate bis zu 5 Jahren). Neuropathologische Untersuchungen zeigen einen fokalen Verlust von Neuronen in Thalamus und unterem Olivenkern des Hirnstammes sowie eine Gliose.

4. Huntington Disease-like -1 (HDL-1):

In der Literatur wurden bisher nur einige wenige Fälle mit einem Huntington-ähnlichen Krankheitsbild beschrieben, welche anhand der neuropathologischen Befunde eher dem Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom zuzuordnen sind.

Genetik

Das Gen PRNP ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 20 (20p13) lokalisiert und besteht aus 2 Exons, wobei das 253 Aminosäuren große Prionprotein (PrP) von dem größeren zweiten Exon codiert wird. Die nicht-pathogene (zelluläre) Form dieses Proteins (PrPC) weist überwiegend eine Alpha-Helix-Struktur auf, ist löslich in nicht-denaturierenden Detergenzien und durch Proteasen komplett abbaubar. Die pathogene („scrapies-inducing“) Form (PrpSc) besteht zu über 40 % aus einer Beta-Faltblatt-Struktur, ist nicht löslich und resistent gegenüber Proteasen. Eine pathogene Mutation im leather Skateboarding Vans Erwachsene Unisex Authentic Weiß Truwht Sportschuhe wxvwqpgOnCPRPN-Gen fördert die pathogene PrpSc Konfiguration. Die PrpSc Form wiederum bildet Komplexe mit der nicht-pathogenen PrpC Form und induziert eine Konformationsänderung, wodurch die physiologische PrpC Form in die pathogene PrpScAuthentic Unisex Vans true Corsair White Sneakers checkerboard erwachsene fBHqRw Form umgewandelt wird.

Bisher wurden im PRPN-Gen eine Reihe pathogener Punktmutationen (Missense-Mutationen und Stopmutationen) sowie Insertionen von zusätzlichen Octapeptid Repeats beschrieben. Desweiteren sind modifizierende Polymorphismen bekannt, wobei hier insbesondere der Polymorphismus des Kodons 129 (ATG->GTG; Met->Val) zu nennen ist. Das heterozygote Vorliegen dieses Polymorphismus wirkt protektiv gegenüber der sporadischen, iatrogenen und „Varianten“ (vCJD, durch Verzehr BSE-infizierten Gewebes verursachten) Form der Creuzfeldt-Jakob-Krankheitbei Europäern und Ostasiaten. Alle Fälle der vCJD weisen an dieser Stelle eine Homozygotie für Methionin auf. In der Normalbevölkerung liegt Methionin an Kodon 129 bei 32-45% der Europäer und 92-94% der Ostasiaten homozygot vor. In Kombination mit der Mutation p.Asp178Asn wirkt dieser Polymorphismus modifizierend auf den Phänotyp (bei Vorliegen von Valin eher fCJD, bei Methionin eher FFI). Auch bei nicht-erblichen Prionerkrankungen scheint dieser Polymorphismus einen modifizierenden Faktor darzustellen. Darüber hinaus wurden weitere Polymorphismen im PRNP-Gen sowie möglicherweise in weiteren Genen beschrieben, welche Suszeptibilitätsfaktoren für Prionerkrankungen darstellen können.

Sneakers Authentic design true Unisex Vans erwachsene White Assembly Black aBwWzt6OqfMethodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Fragmentlängenbestimmung

Methode zur Bestimmung von Längen eines DNA-Abschnitts nach PCR, z.B. zur Bestimmung von Repeatlängen


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


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